ПЪРВИЧНИ ИМУННИ ДЕФИЦИТИ

ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПАЦИЕНТА

10 Предупредителни белега за първичен имунодефицит

Първичните имунодефицити (ПИД) при деца и възрастни се изявяват с чести и необичайни, трудни за лечение инфекции. Честотата на тези заболявания е 1:500 в общата популация. Ако Вие или някой от Вашите познати е засегнат от два или повече от следните Предупредителни белези, говорете с лекар за възможното наличие на първичен имунодефицит.

1. Четири или повече ушни инфекции за 1 година.
2. Два или повече синуита за 1 година.
3. Два или повече месеца прием на антибиотици без ефект.
4. Две или повече пневмонии за 1 година.
5. По-бавно наддаване на тегло или забавен растеж на детето.
6. Повтарящи се дълбоки кожни или органни абсцеси.
7. Персистираща млечница или кожна гъбична инфекция.
8. Нужда от интравенозни антибиотици за лечение на инфекциите.
9. Две или повече дълбоки инфекции, включително септицемия.
10. Фамилна история на ПИД

Основните клетки на имунната система произлизат от прогениторни (стволови клетки), намиращи се в костният мозък. Когато узреят тези клетки преминават в кръвта и се разпространяват в тялото, като част от тях се натрупват в лимфоидните тъкани.

Освен това за да се създаде ефективен имунитет, различните видове клетки си взаимодействат с помощта на преки контакти с молекули от клетъчната повърхност или чрез молекулите, които секретират. Клетките представящи патогена на лимфоцитите се наричат Антиген представящи клетки. Към тях принадлежат:

1.Дендритните клетки, наречени така заради формата на тяхната цитоплазма (имат израстъци), осигуряваща им голяма повърхност за основната им функция: да свърже антигена и да го представи на други клетки, които да го неутрализират.

2. Моноцитите и макрофагите имат следните основни функции – представяне на патогена на Т лимфоцитите и унищожаване на клетки заразени с патогени

Лимфоцитите включват три типа клетки.

Около 70% от човешките кръвни лимфоцити са Т клетки, които напускат костния мозък и чрез кръвния поток достигат тимуса. Там Т клетките се научават да правят разлика между собствени и чужди антигени. Техните основни функции са регулаторна - да регулират дейността на други клетки на имунната система или ефекторна - директно да унищожават инфектирани или туморни клетки. Те разпознават чуждите антигени чрез своя антигенен рецептор само ако са им представени от антиген представящи клетки. Т лимфоцитите се разделят на:

• Т помощници (T helper - Тh), които са основната движеща сила и регулатор на имунния отговор. Тяхната основна задача е да активират В клетките и цитотоксичните Т лимфоцити, но за целта трябва първо самите те да бъдат активирани. Това се случва когато макрофаг или дендритна клетка, които са погълнали и преработили даден атнтиген, са достигнали до най-близко разположения лимфен възел за да го представят на Тh.

• Т цитотоксични (T cytotoxic - Tc), които имат способността да убиват инфектирани клетки. В-лимфоцитите са 4 до 31% от циркулиращите лимфоидни клетки и се откриват основно по разположените на повърхността им имуноглобулини. Чрез кръвния поток те достигат периферните лимфоидни органи – лимфни възли, слезка и дифузна лимфоидна тъкан, където формират герминативни центрове, в които се превръщат в клетки (плазматични клетки) секретиращи разтворими молекули - антитела.

Естествени клетки убийци (NK клетки) - 17% от кръвните лимфоцити. За разлика от Т и В лимфоцитите те не експресират антиген специфичен рецептор и не притежават клетъчна памет, поради което се считат за част от вродената имунна система. Тяхната основна функция е унищожаване на вирусно инфектирани или туморни клетки.

Имунните дефицити са група заболявания, при които имунната система е загубила напълно или частично способността си да се бори с инфекциозни заболявания. Имунните дефицити могат да бъдат първични или вторични.

Първичните имунни дефицити (ПИД) са група от заболявания, характеризиращи се с нарушена способност на организма да развие нормална имунна реакция. Причините най-често са мутации в гени, участващи в развитието и функцията на имунните клетки, органи и молекули.

Пациентите с ПИД (деца или възрастни) са по-податливи на инфекции, тъй като тяхната имунната система не „работи“ правилно. Тези инфекции може да са по-чести от обичайните, могат да бъдат особено тежки и трудни за лечение. Тези инфекции се развиват независимо от сезона. Водят до усложнения, като алергии, автоимунни или кръвни заболявания.

Фиг.1 класификация на ПИД

Хората с ПИД обикновено се лекуват от лекари - педиатри и имунолози. Как да се лекува пациентът, зависи от това какъв е вида на ПИД, както и от много други фактори. Провеждането на подходящо лечение на пациенти с ПИД може да намали броя и тежестта на инфекциите; да подобри и излекува усложненията и да помогне на много деца и възрастни да имат възможно най-нормален живот.

От решаващо значение е лекарите да мислят за имунен дефицит при пациенти със съответните симптоми и да направят подходящите изследвания. Някои от тези тестове са лесно достъпни за повечето лекари. Други по-специфични изследвания се правят в специализирани клиники от клинични имунолози

Преглед на диагностиката на първични имунни дефицити (ПИД)

ПИД се подозира при инфекции, които са чести, тежки или упорити, или ако са причинени от необичайни микроорганизми. Видът на инфекциите, може да даде представа за това кой е типът ПИД. Някои тежки ПИД предизвикват симптоми, които могат да се наблюдават скоро след раждането. Фамилна анамнеза за ПИД или ПИД-подобни симптоми, както и основни кръвни изследвания, също могат да дадат полезна информация.

Първи стъпки за поставяне или отхвърляне на диагноза ПИД са:
• Изследване на пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене на белите кръвни клетки. Измерване на нивата на имуноглобулини по класове-Г, А, М, Е и Д. Провеждат се допълнителни изследвания, необходими за изключване на други причини за ниски/ високи нива на имуноглобулини, неутрофили и др. показатели са: • Постваксинален имунен отговор;
• Подкласове имуноглобулин Г;
• Лимфоцитни субпопулации;
• Лимфоцитна пролиферация;
• В-клетъчно зреене;
• Функция на фагоцитиращи клетки;
• Връзка Т лимфоцит/макрофаг;
• Компоненти на комплемента;
• Генетично изследване.

Пълна кръвна картина (ПКК)

Кръвта съдържа много различни видове клетки, които са свързани с имунната система. ПКК показва какъв брой от всеки вид клетки се намират в пациента. Например пациенти с тежък комбиниран имунен дефицит (ТКИД), една от най-сериозните форми на ПИД, имат понижен брой левкоцити. ТКИД е спешно медицинско състояние, тъй като новородените с това заболяване са с висок риск от животозастрашаващи инфекции. Ранната диагностика и лечение са съществени за увеличаване на шанса за оцеляване на пациента. Международни пациентски организации по първични имунни дефицити правят усилия да въведат рутинен скрининг за ТКИД сред новородените.

Изследване на лимфоцитна субпопулация и проли- ферация:
Промяната в броя на различните видове лимфоцити в кръвта може да помогне за уточняване вида на ПИД. Освен преброяването на лимфоцитите, важно е също да се провери тяхната функция. Например едни от тестове определя колко добре тези клетки се делят (или „пролиферират“), когато са стимулирани с вещества, предизвикващи имунен отговор.

Изследване на гранулоцитната функция:
Неутрофили, еозинофили, базофили и мастоцити заедно са познати като „гранулоцити“. Тяхната функция се оценява по това колко добре тези клетки мигрират в отговор на действието на определено вещество (това се нарича „хемотаксис“) или колко ефективно поглъщат и убиват бактерии.

Нормално тези клетки (основно неутрофили) образуват вещество (водороден пероксид), за да убиват бактерии и гъбички. Количеството на произведения водороден пероксид се измерва чрез лабораторен тест, наречен Дихидрородамин (DHR). Това е важен диагностичен показател при Х-свързана хронична грануломатозна болест (ХГБ), при която броят неутрофили е нормален (или висок), но тези клетки не функционират правилно.

Дефектите в белтъчните молекули (CD11 и CD18), отговорни за прикрепването на неутрофилите към клетките на съдовата стена, могат да предизвикат дефицит на левкоцитна адхезия (ЛАД).

Изследване зреенето на В клетки:
Това изследване се използва за диагностициране на ПИД, наречени агамаглобулинемии, напр. Х-свързана агамаглобулинемия (XLA или болест на Bruton). Те се предизвикват от генетични дефекти, които спират нормалното развитие на В лимфоцитите и пациентите с тези заболявания имат много ниски или липсващи нива на имуноглобулини, както и ниски стойности на В клетки.

Експресия на клетъчни белтъци:
Тези тестове могат да установят дефицити на определени белтъци, които нормално се намират на повърхността на белите кръвни клетки. Например CD40 и CD40L са два белтъка, които заедно позволяват на Т-хелперите да предизвикат имунен отговор от В клетките. Дефицитите на тези молекули (CD40 и CD40L) са познати като Хипер-имуноглобулин М заболявания.

В-клетъчна памет:
Паметовите В клетки, могат да „запомнят“ антигени, с които тялото се е срещало преди. Когато са стимулирани от същите тези антигени отново, В лимфоцитите на паметта се „включват“ в имунния отговор и произвеждат антитела срещу тези антигени. Измерването на „включените“ паметови В клетки може да бъде полезно при изследването на общия вариабилен имунен дефицит (ОВИД), хипер-имуноглобулин E синдром и дефицити на CD40/CD40L.

Измерване на имуноглобулини:
Повечето ПИД водят до прекалено малка синтеза на имуноглобулини, или въобще липса на синтеза. Затова измерването на имуноглобулините е много важно в диагностиката на ПИД.

Някои ПИД (напр. тези, класифицирани като заболявания на имунната дисрегулация) не засягат нивата на имуноглобулините. Затова, ако нивата на имуноглобулините са нормални, това не означава, че пациентът няма ПИД.

Важно е да се знае, че нивата на имуноглобулините се променят по време на детството, затова резултатите от тези изследвания трябва да бъдат интерпретирани според възрастта на пациента.

Антителен отговор към ваксини:
Ваксините се произвеждат, като се използват микроорганизми, които са убити или инактивирани чрез специфични методи. Нормално ваксината води до синтез на антитела специфични срещу даден микроорганизъм (антителен отговор) и така подготвят тялото да се предпази от инфекции.

При някои ПИД е нарушен антителния отговор към ваксини и не се наблюдава увеличение на имуноглобулин Г в отговор на ваксина, напр. ваксина срещу грип тип В или Streptococcus pneumoniae (или „пневмококова“).

За диагностиката на ПИД е необходимо да се измерят нивата на антитела (или „титри“) 3-4 седмици след ваксинация, за да се провери дали имунната система отговаря правилно. Тези отговори трябва да бъдат интерпретирани според възрастта (при деца) и според това какви ваксини човекът е получавал до момента.

Белтъци на комплемента:
Белтъците на комплемента отстраняват патогени и подпомагат защитната функция на имунната ни система. Група ПИД, наречена дефицити на комплемента, са резултат от дефекти в тази система. Използват се специфични тестове за установяването на дефицитите в тази система (CH50, АН50 и други).

Генетична диагностика:
ПИД се предизвикват от дефекти в гените (части от ДНК молекулата), които участват в развитието и функцията на имунната система. Точните генетични дефекти, които предизвикват някои форми на ПИД са известни. Това са ТКИД, ХГБ, хипер-IgE синдроми, WAS, XLA и дефекти на комплемента. Тези дефекти обикновено се унаследяват от родителите, или могат да възникнат чрез генетични мутации по време на бремеността.

Генетичната диагностика може да се прави само в специализирани лаборатории. Това не е достъпно във всички държави. Националните ПИД пациентски организации могат да предоставят повече информация за наличието на генетична диагностика в определени страни

4 Етапа на диагнoстициране на първичен имунодефицит

1
• Анамнеза и физикално изследване, височина и тегло
• Диференциална кръвна картина
• Нива на имуноглобулини lgG, lgM, IgA (възрастовозависими)

2
• Антитялов отговор на имунизация(тетанус, дифтерия)
• Отговор към пневмококова ваксина(преди/след) (възраст над 2 години)
• Анализ на IgGсубкласове

3
• Кожни тестове за Candida и тетанус
• Лимфоцитни маркери CD3/ CD4/ CD8/ CD19/ CD16/ CD56
• Изследване на лимфоцитната пролиферация (чрез използване на митогени и антигенна стимулация)
• Неутрофилен оксидативен взрив (ако е показан)

4
• Скрининг на комплемента CH50, C3, C4
• Ензимна активност (аденозин дезаминаза, пуриннуклеозид фосфорилаза)
• Изследване на фагоцити (повърхностни гликопротеини, миграция, фагоцитоза)
• Изследване на NK цитотоксичност
• Допълнително изследване на комплемента AH50
• Неоантиген за оценка на антитяловата продукция
• Други повърхностни/ цитоплазмени молекули
• Изследване на цитокинови рецептори
• Фамилни/генетичниизследвания

Съдържанието на тази брошура има информативна цел, тя не цели да диагностицира или предложи лечение на първичните антителни имунни дефицити. При съмнение за вроден дефект на фагоцитите препоръчително е пациентът да се насочи към Експертен център по редки болести - Първични имунодефицити (ПИД) в УМБАЛ” Александровска” Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки с цел потвърждаване на диагнозата и регистриране в националния регистър.

Провеждане на лечение (КП110) и проследяване се извършва в УМБАЛ” Александровска” София Клиника по клинична имунология (за лица над 18г.) и Клиника по педиатрия (за деца и юноши) и в УМБАЛ „Св. Георги” Пловдив к-ка по педиатрия (за деца и юноши). Прилагат се разработените от Националната ПИД група алгоритми за диагноза и лечение на първични имунни дефицити,съобразени с между народните изисквания и консенсуси

Тук може да получите информация:

УМБАЛ „Александровска“ ЕАД

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки

тел:+3592 9230690 е-mail: kki.alexandrovska@abv.bg

Eкспертен център по редки заболявания- първични имунни дефицити

Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center

тел: 087757089 е-mail: bgpidcenter@gmail.com

Горе